研究/research

日々の診療の中で次々と出現する疑問を解決し、新たな治療法の開発につなげるため、当不整脈グループでは、研究にも心血を注いでおります。特に、心房細動という不整脈やそれに関連する心不全に関しては、その原因や治療方法にはまだ多くの未解明な点があり、患者さんのご協力をいただきながら、さまざまな先駆的な臨床研究に取り組んでおります。

1.心房筋生検による心房細動基質の組織学的評価/Histological Evaluation of Atrial Fibrillation Substrate Based on Atrial Septum Biopsy(HEAL-AF Study)

心房細動は、心房筋そのものに生じるさまざまな病理学的変化、すなわち「心房心筋症」を背景として発症・進展すると考えられています。しかし従来、ヒト心房通常の病理組織学的評価に加えて筋を用いた組織学的研究は、主として弁膜症などに対する開心術時の切除組織や剖検組織を対象としており、心房細動の大多数を占める非弁膜症性心房細動患者における心房筋の病理学的変化については、十分に明らかにされていませんでした。

そこで当グループでは、心腔内エコーまたは経食道心エコーを用いて、心房中隔から安全に組織を採取する経カテーテル心房筋生検法を確立し、2020年6月より「心房筋生検による心房細動基質の組織学的評価（Histological Evaluation of Atrial Fibrillation Substrate Based on Atrial Septum Biopsy: HEAL-AF Study）」を開始しました。
HEAL-AF Studyでは、心房細動に対するカテーテルアブレーションを受ける患者さんから心房筋組織を採取し、心房筋の病理学的変化と、心房の電気的・機能的異常、アブレーション後の再発、さらには長期的な心血管イベントとの関連を解析しています。

その後、HEAL-AF2、FUTURE-AF-S、HEAL-AF3、HEAL-AF4、HEAL-AF5、LEARNMORE、HISTORY研究へと研究を発展させ、2026年8月までに1,200例を超える世界最大規模のヒト心房生検コホートを構築してきました。2026年現在、心房生検は国内5施設に広がっています。これまで心房筋生検に関連する合併症は認めておらず、多施設での経験を重ねながら、本手技の安全性についてさらなる検証を続けています。

これまでの解析から、心房細動に伴う心房筋では、従来から知られていた線維化のみならず、線維化に先行すると考えられる細胞間隙の拡大、心筋粗鬆化（心筋フィラメントの融解）、心筋細胞核密度の低下とそれに伴う心筋細胞肥大、アミロイド沈着など、多彩な病理学的変化が生じていることを明らかにしてきました（文献1–8、図）。
とくにアミロイド沈着については、「心房アミロイドーシス」という疾患概念を改めて提示し、一般に認識されている心室優位の心アミロイドーシスに先行して、心房にアミロイド沈着が生じる可能性を報告しました（文献6）。この知見は、心アミロイドーシスのより早期の診断につながる可能性を示す重要な研究成果と考えています。
また、心房細動の維持やカテーテルアブレーション後の再発には、細胞間隙の拡大、線維化、アミロイド沈着などの心房筋の病理学的変化が関連することを明らかにしました（文献2、4、9）。

心房機能との関連については、線維化のみならず、心筋細胞核密度の低下とそれに伴う心筋細胞肥大、さらにアミロイド沈着が、心房機能の低下やアブレーション後の心房機能回復不良と関連することが明らかになりました（文献9）。さらに、アブレーション後の心不全発症と心房アミロイド沈着との関連を明らかにしたことも、重要な研究成果の一つです（文献9）。

現在は、心房細動患者に合併する早期の心不全病態を明らかにすることを目的として、カテーテルアブレーション術中に心臓内圧（心房圧・左室圧）を直接測定し、心房筋の病理学的変化と血行動態との関連を解析するHEAL-AF5 Studyを進めています。これにより、心房機能障害や心房stiffnessが心不全発症にどのように関与するのかを明らかにすることを目指しています。

また通常の病理組織学的評価に加えて、東京大学、理化学研究所、千葉大学、国立循環器病研究センターなど、国内の研究機関との共同研究体制を構築し、遺伝的素因、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、空間的分子解析などのマルチオミクス解析を行っています。
これらの多階層データを心房筋の病理学的所見と結び付けて解析することで、心房心筋症が形成される分子機序を多面的に解明し、心房細動の発症・進展に関わる新たな分子基盤を明らかにすることを目指しています。

私たちの最終的な目標は、心房細動を一つの疾患として一律に治療するのではなく、それぞれの患者さんの心房にどのような病理学的・分子生物学的変化が生じているのかを明らかにし、将来的な個別化医療の実現につなげることです。

２.遺伝的素因に基づく心房細動アブレーション後の長期的予後と予測因子の評価/Follow-Up study of paTients UndeRgoing cathEter ablation for Atrial Fibrillation: evaluation of long-term outcomes and predictive factors based on genetic predisposition (FUTURE-AF Study)

社会の高齢化とともに心房細動患者が急増し、心不全や脳梗塞などの合併症を引きおこします。心房細動に対する治療として肺静脈隔離術を主とするカテーテルアブレーションによる洞調律維持治療が積極的に行われるようになってきました。およそ80%の症例において洞調律維持が得られますが、約20%の例においてはアブレーションによる洞調律維持が困難です。さらにいったん洞調律が得られていた例においても、長期的な経過観察中に心房細動の再発を認める例が少なくありません。その原因の1つとして遺伝的素因による心筋の電気生理学的特性、心房および心房周囲の構造的特性が考えられます。 　　

2017年に理化学研究所統合生命医科学研究センターの研究チームは、日本人集団の大規模ゲノムワイド関連解析(GWAS)を行い、日本人の心房細動発症に関わる感受性遺伝子上の一塩基多型(SNP)を新たに同定するとともに、既知の SNP と合わせて 15 個の SNP のジェノタイプデータを用いて心房細動発症リスクの遺伝的リスクスコア(genetic risk score) を作成しました。　　　　　　　　　　　　　

本研究は、日本人集団における心房細動の遺伝的リスクスコアが心房細動アブレーション術後36ヶ月間における心臓血管イベント発生率、および心房細動再発を予測するかどうかを前向きに評価することおよび、横断的にSNPと臨床的背景・電気生理学的因子の関連を評価すること等を目的としています。

本研究により遺伝的素因と心房細動および心房細動アブレーション後の予後の関連が明らかになるとともに、本研究が心房細動診療におけるゲノム情報の有用性を示し精密医療の実現に貢献する可能性があり、その臨床的意義は大きいと考えています。

＜参考文献＞

1. Takahashi Y, Yamaguchi T, Nakashima K, Shichida S, Otsubo T, Shinzato K, Osako R, Tsuruta K,Nishimura Y, Edayoshi M, Kawano Y, Shintani-Domoto Y, Miyazaki K, Yamaguchi Y, Kawaguchi A, Aoki S, Nomura S, Kusunose K, Fukui A, Takahashi N, Ito K, Node K. Histological Determinants of Atrial Dysfunction in Patients With Atrial Fibrillation.Journal of the American Heart Association 2026-08-27 | Journal article DOI: 10.1161/JAHA.126.051919
2. Nakashima K, Yamaguchi T. Interpreting sex differences in atrial voltage: low-voltage areas and global atrial voltage. European Heart Journal. 2026 Feb 4:ehag046. doi: 10.1093/eurheartj/ehag046.
3. Yamaguchi T, Nakashima K. Atrial Cardiomyopathy and Atrial Fibrillation: Insight From Histopathological Analysis of Atrial Biopsies. Korean Circ J. 2026;56:439-465. doi: 10.4070/kcj.2025.0421.
4. Nakashima K, Yamaguchi T, Takahashi Y, Otsubo T, Shichida S, Osako R, Shinzato K, Tsuruta K, Nishimura Y, Edayoshi M, Kawano Y, Shintani-Domoto Y, Miyazaki K, Fukui A, Kawaguchi A, Aoki S, Nomura S, Takahashi N, Soejima K, Ito K, Node K. Sex differences in atrial fibrillation-related atrial remodelling assessed by electroanatomic mapping and biopsy. European Heart Journal. 2026;47:217-231.
5. Otsubo T, Shinzato K, Yamaguchi T, Nakashima K, Takahashi Y, Tsuruta K, Edayoshi M, Shichida S, Osako R, Nishimura Y, Kawano Y, Yokoi K, Fukui A, Hirota K, Takigawa M, Miyazaki K, Shintani-Domoto Y, Ito K, Aoki S, Kawaguchi A, Nomura S, Sasano T, Takahashi N, Node K. Feasibility and Safety of Atrial Biopsy　- Evidence From 1,000 Cases. Circulation Reports. 2025;7:764-773.
6. Shinzato K, Takahashi Y, Yamaguchi T, Otsubo T, Nakashima K, Yoshioka G, Yokoi K, Tsuruta K, Osako R, Shichida S, Nishimura Y, Edayoshi M, Kawano Y, Shintani-Domoto Y, Miyazaki K, Fukui A, Kawaguchi A, Aoki S, Nomura S, Takahashi N, Ito K, Node K. Atrial amyloidosis identified by biopsy in atrial fibrillation: prevalence and clinical presentation. European Heart Journal. 2025;46:3437-3449.
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8. Takahashi Y, Yamaguchi T, Otsubo T, Nakashima K, Shinzato K, Osako R, Shichida S, Kawano Y, Fukui A, Kawaguchi A, Aishima S, Saito T, Takahashi N, Node K. Histological validation of atrial structural remodelling in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2023;44:3339-3353. doi: 10.1093/eurheartj/ehad396.
9. Yamaguchi T, Otsubo T, Takahashi Y, Nakashima K, Fukui A, Hirota K, Ishii Y, Shinzato K, Osako R, Tahara M, Kawano Y, Kawaguchi A, Aishima S, Takahashi N, Node K. Atrial Structural Remodeling in Patients With Atrial Fibrillation Is a Diffuse Fibrotic Process: Evidence From High-Density Voltage Mapping and Atrial Biopsy. J Am Heart Assoc. 2022;11:e024521. doi: 10.1161/JAHA.121.024521.